人类肝脏脂滴胆固醇结晶扫描电子显微镜图像。图片来源：Steve Gschmeissne

胆固醇是体检中必须关注的一项。其中，低密度脂蛋白（LDL），即坏胆固醇，是导致动脉硬化、心脏病等的关键因素。

在11月12日于美国费城举行的美国心脏协会会议上，美国生物技术公司Verve Therapeutics报告了一种名为VERVE-101的治疗方法，可以使肝脏中的PCSK9基因永久性失活，而后者正是调控坏胆固醇的基因。

这是首次开展有关碱基编辑这种基因编辑技术的人体试验并取得了效果。该技术未来有望用于控制胆固醇水平。

碱基编辑技术由美国哈佛大学化学生物学家David Liu团队于2018年开发，相较于其他基因编辑技术更为精确，且不会对DNA双链造成破坏。

Verve Therapeutics报告称，VERVE-101通过一次性注射，可使受试者血液中的LDL含量减少55%。

这些受试者患有杂合子型家族性高胆固醇血症，这是一种可能危及生命的遗传性疾病。患者从出生起LDL的水平就很高。此外，参与者还患有严重的晚期冠状动脉疾病，需要服用最大剂量的降脂片，如他汀类药物。

在试验中，研究人员向受试者体内注射脂质纳米颗粒。这些颗粒中包裹着两个RNA分子，其中一个是编辑腺嘌呤碱基的信使RNA分子，另一个是识别PCSK9的向导RNA分子。这些颗粒进入体内并被肝细胞吸收后，会进入细胞核。然后，碱基编辑器会改变PCSK9的序列，将腺嘌呤碱基和鸟嘌呤碱基进行替换，从而使PCSK9失活，并阻止肝细胞产生PCSK9蛋白。

在接受VERVE-101治疗前，受试者的平均LDL水平为193mg/dL。28天后，接受中低剂量VERVE-101治疗的受试者PCSK9水平降低了84%、LDL水平下降了55%，其相关指标下降幅度也远超传统疗法。

在接受更高剂量VERVE-101治疗的参与者中，LDL水平下降55%的效果持续了6个月。在一项针对猴子的临床前研究中，单剂量治疗后，LDL水平下降的效果持续了2.5年。

“这是一大里程碑——首次证明对人类进行碱基编辑具有临床效果。”美国匹兹堡大学心脏病专家Ritu Thamman说，从临床角度看，它有可能开创治疗冠状动脉疾病的新路径，用一次性治疗替代每天服用药片。

但该研究也招致了批评，因为这种治疗方法有一些副作用，受试者出现了短暂的发烧、头痛和身体疼痛等流感样症状，以及肝酶的暂时升高，不过受试者在几天内恢复了正常。此外，其间出现了两起严重不良事件，其中一名受试者死亡。这引发了人们对该疗法安全性的担忧，并导致Verve Therapeutics股价暴跌了近40%。

一些研究人员认为，安全问题至关重要，基因变化的长期影响尚不可知，因此基因疗法应优先用于那些目前无可用治疗方法的疾病。