世卫组织钦点 揭秘＂神药＂瑞德西韦的前世今生

新型冠状病毒引起的肺炎疫情爆发以来，“什么时候有特效药？”成为人们最关心的一个问题。

2月1日凌晨，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表论文介绍，美国首例新冠肺炎确诊病例接受瑞德西韦（Remdesivirr）治疗后，病情迅速缓解。

这个案例提示了一种可能的“特效药”。一时间，这家由美国药厂吉利德科学（Gilead Sciences）所研制的抗病毒药物瑞德西韦受热捧，被民间根据其发音赋予俗称“人民的希望”。

不过，瑞德西韦在全球尚未上市，美国患者通过同情用药接受治疗，同情用药指在特殊情况下，对未参与临床试验的患者使用临床试验中的药物，这种方式多属个例。其安全性和有效性也未被证实。

此前，中日友好医院王辰、曹彬团队在武汉市金银潭医院启动瑞德西韦治疗2019新型冠状病毒感染研究，拟一共入组患者761例，轻、中症患者308例，重症患者453例。预计在4月底-5月初完成全部临床。

（图片来源于网络）

尚无特效药

需要指出的是，自新型冠状病毒引起的肺炎疫情爆发至今，尚无针对该病毒的特效治疗药物。

武汉大学中南医院重症医学科主任彭志勇称，新冠病毒最大的危害是攻击人的免疫系统，导致淋巴细胞下降，肺功能受损，呼吸衰竭。很多危重症病人因为呼吸衰竭而死，也有很多病人因免疫力系统下降，导致并发症，多器官衰竭而死。

彭志勇称，目前没有针对该病毒的特效药。抢救重症患者的原理是帮病人维持机体。具体来说，针对不同病人的症状，呼吸困难的就给病人供氧，肾功能衰竭就给病人透析，休克就用ECMO（体外心肺支持）抢救，病人缺什么就补充什么以维持其生命。这种情况下，病人康复或者治愈，全靠自己的免疫力恢复，将病毒消除。

彭志勇表示，目前所谓的“特效药”可能是病人使用某种药物再加上其他治疗，情况有所好转，但个案不代表普遍有效，和该病人的病重程度、身体素质等有关。

根据中国国家卫健委发表的最新版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》，建议的治疗药物包括：α-干扰素、抗艾滋的洛匹那韦/利托那韦（克力芝）、抗病毒药物利巴韦林、抗疟疾药物磷酸氯喹、抗流感的阿比多尔等等。

但专家提醒，这些药物虽然为治疗带来希望，但要经过更详细的复检和临床试验，才能进一步断定药物的成效。

比如，在抗病毒药物治疗中，克力芝被寄予重望。武汉市金银潭医院院长张定宇称，在诊治过程中该院医护人员发现，他们以往用于抗艾滋病的药物克力芝，对新型冠状病毒有一定疗效。很快，这种药便在金银潭医院率先用于治疗。

有研究表明，早期使用该药能降低患者的死亡率，减少糖皮质激素用量，从而降低糖皮质激素对骨质破坏等副作用。考虑到新冠病毒与SARS及MERS（中东呼吸综合征冠状病毒）有较高相似性，与HIV一样都是RNA病毒，病毒的合成过程中可能会使用相似功能的蛋白质。

不过，2月4日，中国工程院院士李兰娟团队称，克力芝在治疗新冠患者上效果不佳，且有毒副作用。

直到3月8日，中国工程院副院长、中国医学科学院北京协和医学院校长王辰接受媒体采访时表示，从刚结束的200例临床RCT（随机对照试验）试验来看，克力芝确实是一款有效药物，但也有一定局限性。“由于克力芝药物浓度上不去，导致对病毒的抑制作用受到很大限制。”

据王辰介绍，克力芝本身副作用偏多，可能会产生胃肠道不适、过敏和肝损害、心率减慢等反应。不过，就目前来看，患者对克力芝的副作用基本上可以耐受。“因此，克力芝是一款行之有效的抗病毒药物，临床上可以处方运用。”

但王辰也表示，根据日前完成的一项关于克力芝的两周实验，还有40%患者核酸检测没有转阴。这说明克力芝抑制作用不够，或者病毒感染时间较长。“从临床观察看，现阶段病毒转阴的时间平均为21天，甚至部分患者达到了40天左右。我们认为，克力芝的治疗时间应该延长，直至患者核酸转阴来作为该药的一个疗程。”

“神药”的前世今生

在抗病毒药物治疗中，瑞德西韦是最受关注的一款潜在有效药物。

据CNN报道，世界卫生组织（WHO） 助理总干事布鲁斯·艾尔沃德（Bruce Aylward）2月24日考察了中国的情况后说：“我们认为目前只有一种药物可能有真正的疗效，那就是瑞德西韦。”这也是世界卫生组织目前唯一点名称“具实际效果”的药物。

2月1日（美国当地时间31日），国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了美国首例新冠病毒患者缓慢康复的过程。

1月19日，一名35岁的男子被送入了华盛顿州的一家急救诊所。通过检测，他的鼻咽和口咽拭子检测为2019-nCoV阳性，随后他就被送入了当地医疗中心的隔离病房。在此期间，医院采取的是比较保守的治疗。直到住院的第5天晚上（也就是患病的第9天），医生发现他的胸片显示左肺下叶开始有肺炎的迹象，与此同时，通过血氧计测量的氧饱和度降低至90%（健康状况下，人的血氧饱和度为94%-100%）。很快，第6天时他的病情就开始恶化。他开始需要补充氧气，医生听诊时也发现他的两肺有啰音，他开始发烧。

在病情明显恶化，而治疗毫无进展的情况下，医生在第7天为其静脉注射了一款未上市的药物瑞德西韦，第8天他的血氧浓度就上升到了94%以上，医生发现他肺部的啰音消失了，食欲也有了明显的恢复。截至1月30日，他虽然仍在住院，但除了咳嗽外，他所有的症状都有了缓解。

这一消息迅速得到国人关注，瑞德西韦被民间根据其发音赋予俗称“人民的希望”。

突然间大火的“神药”，研发自一个叫“吉利德”的美国公司。据了解，吉利德是一家以研发为基础的生物制药公司，1987年成立至今，吉利德一直专注于抗病毒药物领域。因其不错的创新能力，也有人称其为“制药界的苹果”。

吉利德主要产品集中在艾滋病治疗和丙型肝炎治疗，2018年公司收入217亿美元，其中艾滋病相关产品收入达到146亿美元，丙型肝炎相关产品收入达到37亿美元。相同之处在于，艾滋病和丙型肝炎均是病毒引起的疾病，分别为艾滋病毒和丙肝病毒，两种疾病相关用药收入占比达到84%。

2001年，吉利德首个抗艾滋病药物替诺福韦（Viread）上市，至今仍是应用最广泛的抗逆转录药物之一。2013年，吉利德推出丙肝特效药索非布韦（Solvadi），被誉为当年FDA批准的最重磅药物。仅用了30年时间，吉利德一度跻身全球十大药企之列。

而此次疫情的焦点瑞德西韦，是一种在研的抗病毒药物，尚未在全球任何国家获得批准。瑞德西韦GS-5734的原型药是GS-441524，该药是美国食品药品监督管理局批准的兽药，已被推荐用于猫传染性腹膜炎的治疗，这种病很少见但致命，是由猫冠状病毒引起。

在吉利德研究人员2012年发表的一篇论文中，GS-441524正式作为主角出现，表现出广谱的抗病毒能力， 即对很多种微生物、致病因子或疾病有效，包括丙肝、登革热、甲流、SARS、诺如病毒等。

瑞德西韦此前在细胞培养和动物模型中对MERS（中东呼吸综合征冠状病毒）和SARS病毒表现出良好的活性，并且被用于治疗埃博拉病毒的临床试验。其作用机理是抑制RNA聚合酶，即干扰病毒把遗传物质信息复制在人类DNA上。

这款药物原本是针对埃博拉病毒研发的，但在针对埃博拉病毒的临床试验的疗效并不显著。

2019年12月新英格兰医学杂志上发表了多种药物（含瑞德西韦）治疗埃博拉病毒效果的文章。在治疗埃博拉病毒上，瑞德西韦弱于其他2个潜力药物 REGN-EB3、Mab114。主要观测指标为治疗28天后的死亡率。28天时，REGN-EB3组（针对埃博拉病毒三个不重叠片段设计成的单抗混合物）死亡率为33.5%，Mab114组（从埃博拉病毒的生还者中获得的单抗）死亡率为35.1%，ZMapp 组（对照组，三种单克隆抗体混合成的药物）死亡率为49.7%，瑞德西韦的死亡率为53.1%。相比其他几个临床的药物，瑞德西韦的死亡率要更高。

事实上，埃博拉病毒引起的埃博拉出血热是当今世界上最致命的病毒性出血热，死亡率本身就在50%至90%之间，其生物安全等级为4级（艾滋病为3级，SARS为3级，级数越大防护越严格）。

此外，尽管由于53%的高死亡率，瑞德西韦疗法没有过关，但这些临床试验证明了瑞德西韦的安全性不受质疑，研究报告中未描述针对该疗法相关的详细临床或生化副作用。虽然有一名接受瑞德西韦治疗的患者在停药后出现了低血压和心脏骤停症状，但还不能确认是由药物导致。由此奠定了将瑞德西韦用于其他临床试验的基础。

那么，瑞德西韦治对新冠病毒是否有效？瑞德西韦治新型冠状病毒肺炎的临床试验项目负责人曹彬教授在2月5日的项目启动会上介绍道：“瑞德西韦在前期的细胞和动物实验中均显示出对SARS冠状病毒、MERS冠状病毒有较好的抗病毒活性，国外已开展瑞德西韦针对埃博拉冠状病毒感染的临床试验。近日，我国学者报道瑞德西韦在细胞水平上对2019新型冠状病毒也有较好的活性。”

但曹彬教授表示，“在人体应用前仍需严谨的临床试验评价”。

吉利德也指出，瑞德西韦是一种试验性药物，迄今为止仅有极少数感染2019-nCoV的患者使用过，因此对其疗效尚无足够充分的了解，且目前不足以确保药物能被广泛使用。

少有的直接进入三期临床试验的药物

值得注意的是，一款新药，从研发到注册上市，需要经过诸多缜密的流程。

重庆医科大学药学院药品政策与评价研究中心副教授郑航表示：“一般来说，新药研发有四大阶段，包括药学研究，药理毒理研究，上市前临床研究（包括1，2，3期临床试验），上市后临床研究。其中，前三个阶段统称为上市前研究，也就是为了新药注册上市需要开展的研究阶段。目前国际统计数据表明，一个新药上市，平均需要花费15年时间，15亿美元。这其中，上市前临床研究的花费成本和时间，均各占整个新药研究阶段的2/3左右。”

一位专业人士表示，从药政法规来讲，由于瑞德西韦在全球尚未有上市，国外最初的研究是为了对抗埃博拉病毒，但仍处于二期临床。

由于瑞德西韦此前没有在国内做过临床试验，国家药品监督管理局在2月2日批准了瑞德西韦的三期临床试验申请。瑞德西韦也成为在我国为数不多的跳过一、二期临床试验，直接进入三期临床试验的药物。

2月5日，中日友好医院王辰、曹彬团队在武汉市金银潭医院宣布启动瑞德西韦治疗2019新型冠状病毒感染研究，一共入组患者761例，轻、中症患者308例，重症患者453例。轻、中症患者组预计完成时间为4月27日，首要观测指标为临床恢复时间（发热、呼吸速度、氧饱和度改善，咳嗽减轻，持续至少3天）。重症患者组预计完成时间为5月1日，首要观测指标为临床指标改善所需时间。

目前，中国瑞德西韦临床试验采用随机双盲对照研究方法。是指在试验过程中，测验者与被测验者都不知道被测者所属的组别（实验组或对照组），分析者在分析资料时，通常也不知道正在分析的资料属于哪一组。

换而言之，研究者为确认某种药物的疗效，会安排一组患者（构成处理组）服用某种药物，同时，再安排另一组患者（构成对照组）不服药。比较两组病情变化差异。而由于服药者认为自己得到了治疗，心理安慰作用也可能使其病情出现好转。因此，研究者会安排所有患者都服药，只不过处理组服用的是真药，而对照组服用的是某种无药效的安慰剂。因此，所有患者对服用药物是一无所知，也是“盲目”的。

然而，敏感的患者可能根据实验工作人员分发药物的表情中透露出的蛛丝马迹，猜测其所服用药物的类型，进而使得实验结果掺杂了患者心理作用的影响。因此，研究者还有必要让实验工作人员与患者一样“盲目”。此外，为了控制样本选择的偏差，研究者会将患者随机地分配到处理组与对照组。

这一实验方法，被公认为是评估诸如药物疗效等处理效应的黄金标准。

临床试验的难点

虽然，瑞德西韦自2月5日起在武汉市金银潭医院做临床测试，不过前期也遇到一些难题。

2月15日科技部生物中心主任张新民称，共有168例重症病人和17例轻症病人正在进行瑞德西韦的临床试验。这与该研究的设计方案，相差甚远。

在2月24日的新闻发布会上，世界卫生组织总干事高级顾问布鲁斯 · 艾尔沃德（Bruce Aylward）透露，瑞德西韦临床试验牵头人、中日友好医院曹彬说其项目现在招募病人变难了，不仅是因为病例减少了，同时诸多没有太大希望的其他研究挤兑了试验资源。

据了解，该临床试验入组条件比较“苛刻”。入组方案要求患者在筛查评估前30天内，没有接受过任何针对新冠病毒的试验性治疗，轻、中度患者则要求在疾病确诊8天内没有接受过其他治疗。而这将很多患者“拒之门外”。

其次，入组标准中还要求患者的核酸检测新冠病毒呈阳性，由于“假阴性”的存在，这一项也会排除掉一部分患者。此外，入组标准还有一个门槛要求是发病时间小于12天，很多患者也无法满足这个要求。

因此也有人员对此表示担忧，“受入组速度拖累，瑞德西韦的试验结果或许会延迟。除了入组条件苛刻影响了患者招募外，受制于自愿原则，患者一旦选择接受瑞德西韦治疗，就意味着有可能失去其他药物的使用机会，这非常不利于中度、重度患者招募。”

除此之外，新冠疫情爆发后，各方踊跃加入寻找有效药，但无序的药物推荐和临床试验却可能浪费临床资源，甚至加重病人负担，贻误疫情诊治。

据财新此前报道，超200项新冠肺炎相关临床试验在全国展开，其中大部分为药物和疗法安全性和疗效评估试验，也包括诊断方法研究、流行病学研究、影像学研究、心理研究等。除了洛匹那韦/利托那韦、法匹拉韦、阿比多尔、磷酸氯喹等抗病毒药物外，各类干细胞疗法、中药注射剂、中成药和中医疗法也在试验行列，且纳入大量患者。

不过，许多临床试验都缺乏基本的概念验证，或者其概念验证备受质疑。

例如，武汉人民医院一项名为“雾化吸入喜炎平注射液治疗新型冠状病毒肺炎 （COVID-19）的临床研究”，纳入238名患者，对喜炎平注射液与α-干扰素进行对照试验。喜炎平注射液是一种中药注射剂，被国家卫健委纳入新冠肺炎诊疗指南推荐用药，但该药物曾多次被披露不良反应事件，包括被药监局提示严重过敏反应等。

此外，备受争议的还包括，武汉大学中南医院开展的“大豆水提物对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的临床治疗研究”被戏称为“豆浆疗法”；华中科技大学同济医学院附属同济医院主持的400例确诊病人参与的 “双黄连口服液治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）有效性和安全性的随机、开放、平行对照、多中心临床试验 ”；还有一些太极拳、六字诀的临床试验。纳入患者数量从数十例至数百例不等。

业内人士对此表示担忧，“目前尚不知道上述200余个临床试验是否通过国家药监局申报，即使在抗击疫情的特殊情况下，临床试验也必须经医院伦理委员会通过，以防止‘病急乱投医’，浪费医疗资源，加重病人病情。”

值得一提的是，2月26日，吉利德科学官方宣布启动两项新的三期临床研究，以评估瑞德西韦在治疗新型冠状病毒肺炎成人患者中的安全性和有效性。这是吉利德自己发起的研究。

等待揭盲

3月4日和3月7日，实验组负责人中日友好医院的曹彬教授分别在中国国际电视台（CGTN）和公共号“呼吸界”接受了两次专访，通报了实验进展的一些情况。

曹彬透露，在过去的2个月，在抗艾滋病药物克力芝的临床试验（在基础治疗之上加克力芝的治疗组）中，共有199名重症病人接受了治疗；并且， 与克力芝重症病人临床试验对比，在瑞德西韦重症病人临床试验中，瑞德西韦表现出更强的抗病毒效果。

曹彬说，“如果克力芝的效果是好的，那么瑞德西韦在临床和抗病毒效果上会更好。”

此外，访谈中透露的信息还有：虽然遇到了一定的困难，但实验正在开展，尤其是大家最关注的在武汉开展的针对重症病人的实验入组病人已经达到了230例，“已经达到了中期分析所需要的样本量”；一个独立的数据管理委员会正在对实验数据进行持续性的跟踪评估，只要实验进展能够得出可靠的结论就会正式公布，而不一定非要等到原定的试验结束日期。

值得一提的是，SARS疫情结束已17年，依旧没有特效药。美国国立卫生研究院研究学者、免疫学博士王宇歌表示，“主要原因是药厂利益驱动问题。因为SARS只在2002年和2003年有过集中暴发和大流行，之后该病毒再未出现过，大家就认为没有开发SARS药物的价值，相关药物研究、药理研究等都相对停滞。药研机构和药厂没有急迫性，造成没有SARS特效药。除此之外，2004年后SARS彻底销声匿迹，再也没有发生过传播，也就没有SARS病人，无法进行相关药物的临床试验。”

还有一个多月，在武汉进行的瑞德西韦临床试验就将揭盲，其对新冠病毒的抑制作用尚未有最终定论。

不过根据《华尔街日报》报道，瑞德西韦对14名“钻石公主”号游轮上的重症患者“似乎有效”。

美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）心肺和血液研究所（NHLBI）临床主任海军少将Richard Childs博士称，14位“钻石公主”号上的确诊美国病人，在接受了瑞德西韦治疗后显示出有治疗效果，这些病人目前正在日本东京接受治疗。Richard Childs此前由美国政府派往东京。

值得注意的是，根据Richard Childs介绍，这14位病人都是危重症病人，平均年龄达到75岁，他认为这些病人原本可能会在短时间内死去，但现在超过两周后没有人死亡，超过一半的患者已经康复，“这实在太神奇了（ It’s just absolutely amazing）”。

但他同时也表示，目前的数据依然是有限的，依然需要一段时间来弄清楚瑞德西韦的影响。与此同时，Richard Childs并未透露这些患者在接受瑞德西韦治疗外，是否还有接受其他治疗手段。

撰文丨谭丽平